Азитромицин-НИКА

 

Торговое наименование: Азитромицин-НИКА

Международное непатентованное название: Azithromycin

Азитроминцин-НИКА инструкция и описание

Состав:

1 флакон содержит:

активное вещество: азитромицин (в форме азитромицина моногидрата) – 500 мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота моногидрат, натрия гидроксид (в виде 10% раствора).

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные препараты для системного применения. Макролиды.

Код АТС J01FA10.

Фармакологические  свойства

Фармакодинамика

Азитромицин обладает широким спектром антимикробного действия. Связываясь с 50S – субъединицей рибосомы, подавляет биосинтез белков микроорганизма. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэро­бов, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphy­lococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes’, аэробные грамотрицательные микро­организмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; анаэробные микроорга­низмы: Clostridiumperfringens, Fusobacterium spp., Prevote I la spp., Porphyriomonas spp.; дру­гие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, My­coplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину: аэробные грамполо­жительные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).

Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорга­низмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллин-резистентные штаммы), анаэробные микроорганиз­мы: Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococ­cus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylo­coccus aureus (метициллин-резистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину (минимальная ингибирующая концентрация — МИК)

Микроорганизмы	МИК, мг/л*
	Чувствительные	Устойчивые
Staphylococcus	≤1	>2
Streptococcus А, В, С, G	≤0,25	>0,5
Streptococcus pneumonia	≤0,25	>0,5
Haemophilus influenza	≤0,12	>4
Moraxella catarrhalis	≤0,5	>0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤0,25	>0,5

Азитромицин связывается с субъединицей 50S рибосом чувствительных микроорганизмов, подавляя РНК-зависимый синтез белка.

Азитромицин оказывает бактерицидное действие на S. pyogenes, S.pneumoniae, Н. influenzae, но обладает бактериостатической активностью в отношении стафилококков большинства видов аэробных грамотрицательных бактерий.

Фармакокинетика

Концентрация в крови.

После однократной внутривенной инфузии у пациентов с внебольничной пневмонией в дозе 500 мг азитромицина в сутки (в концентрации 2 мг/мл), среднее значение C_max ± SD было 3,63 ± 1,60 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови на протяжении  24 часов соста­вил 0,2 ±0,15 мкг/мл, а значение AUC₂₄ 9,6 ± 4,80 мкг*ч/мл.

У здоровых добровольцев при внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концен­трация раствора 1 мг/мл) в течение 3-х часов максимальная концентрация препарата в сыво­ротке крови составляла 1,14 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови (0,18 мкг/мл) отмечался на протяжении 24 часов и площадь под кривой “концентрация-время” составила 8,03 мкг/мл/ч.

В случае приема азитромицина внутрь, значительно более высокие значения азитромицина наблюдались в различных тканях, таких как легкие, предстательная железа, или миндалины, в которых концентрация азитромицина была в 50 раз выше, чем в плазме.

В случае приема азитромицина внутрь в дозе 500 мг значения С_mах и AUC₂₄ были приблизи­тельно на 50% ниже, чем при внутривенной 3-х часовой инфузии. Таким образом, внутри­венное введение обеспечивает поддержание в плазме крови более высоких концентраций препарата на всем протяжении суток.

Средний объем распределения составляет около 30 л/кг. Период полувыведения составляет 2- 4 дня из плазмы крови и тканей. Активное вещество метаболизируется путем деметилирования, гидроксилирования и гидролизом.

Клиренс плазмы составляет около 600 мл/мин. Основной путь выведения азитромицина осуществляется через печень.

Высокая концентрация неизмененного вещества найдена в желчи, наряду с многочисленны­ми неактивными метаболитами. Около 12% введенной внутривенно дозы выводится в неиз­мененном виде с мочой в течение 3 дней после введения, большая часть в течение первых 24 часов.

Не наблюдается изменение фармакокинетики азитромицина у пациентов с умеренной по­чечной недостаточностью (клиренс креатинина>40 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика азитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не была изу­чена. Не рекомендуется изменение дозировки у пациентов с нарушениями функции печени.

Показания к применению

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к нему микроорганизмами, при необходимости первичной инфузионной терапии в следующих случаях:

– внебольничная пневмония, вызванная Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus или Staphylococcus pneumoniae.

– урогенитальные инфекции, такие как эндометрит и сальпингит, вызываемые Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis.

Противопоказания

– гиперчувствительность к антибиотикам группы макролидов;

– холестатическая желтуха/нарушение функции печени, связанная с использованием азитромицина в анамнезе;

– совместный прием с препаратами спорыньи;

– тяжелая печеночная недостаточность.

Способ применения и дозы

Внебольничная пневмония: 500 мг внутривенно один раз в сутки в течение двух и более

дней. После проведения цикла внутривенной терапии азитромицин назначают внутрь по 500 мг один раз в сутки. Общая продолжительность курса терапии составляет 7-10 дней. Урогенитальные инфекции: 500 мг внутривенно один раз в сутки в течение одного или двух дней. По завершении внутривенных инъекций азитромицин назначают внутрь по 250 мг один раз в сутки. Курс терапии – 7 дней от начала внутривенного введения.

Время прекращения перорального приема препарата определяется врачом по клиническому состоянию пациента.

Раствор для инфузии готовят согласно указаниям настоящей инструкции и вводят внутри­венно в течение периода, составляющего не менее 60 минут.

 Особенности применения в особых группах пациентов

Почечная недостаточность.

Не рекомендуется изменение дозировки у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 80 мл / мин).

У пациентов у которых СКФ составляет 10-80 мл/мин среднее значение AUC_0-120 сравнимо с пациентами с нормальной функцией почек, в то время как AUC_0-120  увеличился на 35% у пациентов с СКФ <10мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика азитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не была изучена. Не требуется изменение дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Лекарственное средство противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности. Раствор для инфузии готовят согласно указаниям настоящей инструкции и вводят внутривенно в течение периода, составляющего не менее 60 минут.

Приготовление раствора для инфузий

Растворение

Во флакон, содержащий 500 мг азитромицина, добавляют 4,8 мл стерильной воды для инъекций, встряхивают до полного растворения порошка. Каждый мл исходного раствора содержит 100 мг азитромицина.

Разведение

Перед инфузией исходный раствор азитромицина разводят 0,9% раствором хлорида натрия, 5% глюкозой или раствором Рингера для получения инфузионных растворов, содержащих препарат в концентрациях 1,0 – 2,0 мг/мл. Для этого исходный раствор препарата добавляют к одному из вышеуказанных растворителей в следующих соотношениях:

Концентрация азитромицина в конечном инфузионном растворе	Количество растворителя
1,0 мг/мл	500 мл
2,0 мг/мл	250 мл

Инфузию разведенного раствора азитромицина производят медленно с постоянной скоро­стью (не менее чем за 60 минут).

Разведенные растворы стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 25°С и до 7 дней при температуре 5°С .

Препарат необходимо использовать немедленно учитывая то, что происходит быстрое разложение 5% раствора глюкозы. Восстановленный раствор должен быть использован в течение 1 часа с учетом приготовления восстановленного раствора и продолжительности внутривенной инъекции или инфузии восстановленного раствора.

С микробиологической точки зрения препарат также необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач. Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор Азитромицина следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

При наличии видимой взвеси, изменения прозрачности или цвета раствора препарат использовать нельзя.

Побочное действие

При введении азитромицина внутривенно при лечении атипичной пневмонии самыми час­тыми проявлениями побочного действия являются диарея/жидкий стул, тошнота, боль в желудке и рвота. Воспаление/боли в месте инфекции зафиксированы при внутривенном введении азитромицина. Частота и тяжесть проявления таких побочных действий были одинако­выми в случае применения 500 мг азитромицина внутривенно в течение 1 часа (2 мг/мл при 250 мл инъекции) или 3 часов (1 мг/мл при 500 мл инъекции).

При введении азитромицина внутривенно при лечении мочеполовых воспалений у взрослых женщин самыми частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота, вагинит, боль в желудке, анорексия, сыпь и зуд. Во время подобного применения азитромицина и метронидазола такие побочные реакции, как тошнота, боль в желудке, рвота, раздражение в месте инъекции, воспаление желудка, головокружение или одышка отмечены у большого числа женщин.

В таблице указано побочное действие, зафиксированное во время клинических испытаний и после введения лекарства в оборот, они представлены по заболеваниям и частоте проявления. Побочное действие, зафиксированное после введения лекарства в оборот, обозначено курсивом.

Побочные действия классифицированы по частоте следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1.000 до <1/100); редко (> 1/10.000 до <1/1.000); очень редко (<1/10.000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Побочное действие в каждой группе в отношении частоты указывается по шкале от более частых к менее частым.

Передозировка.

Данные о передозировке Азитромицин-Ника отсутствуют. Типичные симптомы передозировки макролидных антибиотиков включают обратимую потерю слуха, сильную тошноту, рвоту, диарею, боли в животе. В этих случаях применяют симптоматическую терапию.

Меры предосторожности.

Фармакокинетические свойства азитромицина позволяют вводить препарат один раз в сутки. Не следует применять препарат более длительный срок, чем указано в инструкции. Безопасность и эффективность внутривенного введения азитромицина у детей и подростков моложе 16 лет окончательно не установлена.

Нет необходимости изменять дозу у пожилых пациентов и стариков. Гиперчувствителъностъ: редко сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек, анафилаксию, и дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Несмотря на изначально успешное симптоматическое лечение аллергических симптомов, при прекращении симптоматической терапии, аллергические симптомы повторялись у некоторых пациентов без дальнейшего применения азитромицина. Взаимосвязь этих эпизодов с длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей не установлена. Гепатотоксичностъ.

Сообщалось о нарушениях функции печени, гепатите, холестатической желтухе, некрозе печени и печеночной недостаточности.

Необходимо немедленно прекратить применение азитромицина при появлении признаков и симптомов гепатита.

Clostridium difficile – ассоциированная диарея

Сообщалось о Clostridium difficile-ассоциированной диарее при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе азитромицина в форме раствора для инфузий. При этом тяжесть варьировала от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными агентами изменяет нормальную флору толстой кишки, приводит к чрезмерно быстрому росту С. difficile.

Удлинение реполяризации и QT-интервала сердца, которое несет в себе риск развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии, было зарегистрировано при лечении другими макролидами. Аналогичный эффект нельзя полностью исключить при применении азитромицина у пациентов, которые находятся в группе повышенного риска удлиненной реполяризации сердца, поэтому необходима особая осторожность при лечении пациентов с:

–  наследственным или документально подтвержденным удлинением QT-интервала;

– которые в настоящее время получают другие лекарственные препараты, которые, как известно, удлиняют QT-интервал, например, антиаритмические средства классов IA и III цизаприд и терфенадин;

– электролитными нарушениями, особенно в случае гипокалемии и гипомагниемии;

– клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Сообщалось об обострении симптомов миастении или нового миастенического синдрома, у пациентов, получавших терапию азитромицином.

Назначение Азитромицин-Ника в виде инфузий при отсутствии доказанной бактериальной инфекции или значительного подозрения на бактериальную инфекцию или в профилактических целях маловероятно обеспечит пользу для пациента и повышает риск развития устойчивости бактерий к препарату.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность: адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено. Хотя существенного влияния азитромицина на плод в опытах на животных не обнаружено, при беременности препарат следует применять только в случае обоснованной необходимости.

Грудное вскармливание: проникает ли азитромицин в женское молоко неизвестно. Поэтому азитромицин назначают кормящим грудью матерям только в случае особой необходимости.

Дети

Хотя безопасность, эффективность и дозы для специфических педиатрических проблем, которые бы ограничивали применение данного препарата у детей, не предполагают. В результате одного исследования установлено, что дозы 10 мг/кг в 1-й день и по 5 мг/кг в последующие 4 дня приводили к созданию в сыворотке крови концентраций, сходных с концентрациями у взрослых.

Гериатрия

Данные по фармакокинетике у здоровых людей пожилого возраста (65-85 лет) сходны со значениями у молодых добровольцев (18-40 лет).

Более высокая максимальная концентрация (на 30-50%) выявлена у пожилых женщин, но значительного накопления не отмечалось. У больных старшего возраста с нормальной функцией почек и печени нет необходимости в корректировке дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не выявлено доказательств, указывающих на возможное действие Азитромицин-Ника на способность пациентов к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цетиризин: По результатам совместного получения 5-дневного режима приема азитромицина с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии не установлено фармакокинетического взаимодействия, а также значимых изменений интервала QT у здоровых добровольцев.

Диданозт (дидеоксиинозин): Совместное применение 1200 мг/день азитромицина с 400 мг/день диданозина шестью ВИЧ-положительными пациентами не оказало отрицательного действия на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.

Дигоксин: Установлено, что некоторые антибиотики группы макролидов приводят к нару­шению микробного метаболизма дигоксина в кишечнике у некоторых пациентов. Необхо- димо иметь в виду возможность увеличения уровней дигоксина у пациентов, получающих сопутствующую терапию азитромицином и дигоксином.

Зидовудин: Однократные дозы азитромицина 1000 мг и многократные дозы азитромицина 1200 мг или 600 мг оказывают незначительное действие на фармакокинетику в плазме крови или на выведение зидовудина и его метаболита глюкуронида с мочой. Тем не менее, прием азитромицина привел к увеличению концентрации клинически активного метаболита фосфорилированного зидовудина в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническая значимость этого факта неясна; тем не менее, это может быть благоприятным для пациента.

Азитромицин не взаимодействует значимо с системой цитохрома Р450 печени. По- видимому, азитромицин не вступает в фармакокинетическое лекарственное взаимодействие в отличие от эритромицина и других антибиотиков группы макролидов. При приеме азитромицина не наблюдается индукции или дезактивации цитохрома Р450 печени посредством комплекса «цитохром-метаболит».

Производные эргота (эрготамин): Не рекомендуется совместное применение азитромицина с производными эргота в связи с теоретической возможностью эрготизма.

Проведены исследования фармакокинетики азитромицина и препаратов, указанных ниже, которые подвергаются значимому метаболизму, опосредованному цитохромом Р450. Аторвастатин: Совместное применение аторвастатина (10 мг в день) и азитромицина (500 мг в день) не повлияло на уровень концентрации аторвастатина в плазме крови (по результатам количественного анализа ингибирования ГМГ-КоА редуктазы).

Карбамазепин: По результатам исследования фармакокинетического взаимодействия, проведенного с участием здоровых добровольцев, не выявлено значительного влияния на уровень карбамазепина или на его активных метаболитов в плазме крови пациентов, получавших сопутствующее лечение азитромицином.

Циметидин: По результатам исследования фармакокинетики, направленного на определение действия однократной дозы циметидина, принимаемой за 2 часа до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений в фармакокинетике азитромицина.

Кумариновые антикоагулянты для приема внутрь: По результатам исследования фармакокинетического взаимодействия установлено, что азитромицин не привел к изменению антикоагулирующего действия при приеме однократной дозы варфарина 15 мг здоровыми добровольцами. В ходе периода пострегистрационного наблюдения описаны случаи усиленного антикоагулирующего действия на фоне совместного приема азитромицина и кумариновых антикоагулянтов для приема внутрь. Причинно-следственная связь не установлена; тем не менее, необходимо обратить внимание на частоту мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, получающих одновременно кумариновые антикоагулянты для приема внутрь.

Циклоспорин: По результатам исследования фармакокинетики, проведенного с участием здоровых добровольцев, получавших 500 мг/день азитромицина внутрь в течение 3 дней с последующим приемом однократной дозы циклоспорина 10 мг/кг внутрь, было выявлено значимое увеличение значений С_mах и AUC циклоспорина (на 24% и 21% соответственно); тем не менее, значение AUC_0-5 значимо не изменилось. Соответственно, следует соблюдать осторожность при совместном применении этих лекарственных препаратов. При необходимости их совместного применения необходимо проводить мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз: Совместное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфаривенза ежедневно в течение 7 дней не привело к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию.

Флуконазол: Совместное применение однократной дозы 1200 мг азитромицина не привело к изменению фармакокинетики при приеме однократной дозы флуконазола 800 мг. Общий уровень воздействия и период полувыведения азитромицина не изменились при совместном применении с флуконазолом; тем не менее, установлено клинически незначительное сниже­ние значения С_mах (18%) азитромицина.

Индинавир: Совместное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не привело к статистически значимому воздействию на фармакокинетику индинавира при приеме 800 мг три раза в день в течение 5 дней.

Метилпреднизолон: По результатам исследования фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев не установлено значимого воздействия азитромицина на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам: Совместный прием азитромицина 500 мг/день в течение 3 дней не привел к статистически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики при приеме одноднократной дозы мидазолама 15 мг здоровыми добровольцами.

Нелфинавир: Совместное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесном состоянии (750 мг три раза в день) привело к увеличению концентраций азитромицина. Не установлено клинически значимого нежелательного действия; корректировки дозы не требуется.

Рифабутин: Совместное применение азитромицина и рифабутина не оказало воздействие на концентрацию этих препаратов в сыворотке крови.

Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующее лечение азитромици ном и рифабутином. Нейтропения был связана с приемом рифабутина; тем не менее, при- чинно-следственная связь с комбинированным приемом азитромицина не установлена. Силденафил: Не установлено действия азитромицина (500 мг в день в течение 3 дней) на значения AUC и С_mах силденафила или его основного циркулирующего метаболита у здо­ровых добровольцев мужского пола с показателями без отклонений от нормы.

Терфенадин: По результатам исследований фармакокинетики не выявлено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Описаны редкие случаи, в которых нельзя полностью исключить возможность такого взаимодействия; тем не менее, это взаи­модействие точно не доказано.

Теофиллин: Не установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном приеме азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами.

Триазолам: Совместный прием азитромицина 500 мг в День 1 и 250 мг в День 2 с 0,125мг триазолама в День 2 14 здоровыми добровольцами не оказал значимого воздействия на фар­макокинетические переменные триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо. Триметоприм/сулъфаметоксазол: Совместный прием триметоприма/сульфаметоксазола DS (160 мг/800 мг) в течение 7 дней и азитромицина 1200 мг в День 7 не оказал значимого воз­действия на максимальную концентрацию, общее воздействие или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрация азитромицина в сыворотке крови была сопоставима с концентрацией, установленной в ходе других исследований.

Условия и срок хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света, недоступном для детей месте.

Срок хранения 2 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска.

По рецепту.

Упаковка. По 500 мг азитромицина в стеклянном прозрачном флаконе объемом 10 мл. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывается в картонную пачку.